Origine genetica dei tibetani

Post aggiornato il 02/05/2017
Ancestral Origins and Genetic History of Tibetan Highlanders – Dongsheng Lu et al. – AJHG 2016 – DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.07.002

Dall’astratto, traduzione libera:
l’origine dei tibetani resta uno degli enigmi più controversi della storia, antropologia e genetica. Le analisi di genomi sequenziati profondamente (30× -60×) di 38 montanari tibetani e 39 Han abitanti delle pianure cinesi, insieme ai dati disponibili sugli esseri umani arcaici e moderni, permettono agli autori di caratterizzare in modo completo la composizione ancestrale dei tibetani e scoprire le loro origini. Le sequenze umane non-moderne compongono ~6% del patrimonio genetico tibetano e formano aplotipi unici in alcune regioni genomiche, dove ascendenze dei tipi Denisova, Neanderthal, antico-siberiano, e sconosciuto sono intrecciate ed elevate. L’ascendenza condivisa di sequenze “tibetano-arricchite” risale a ~62,000-38,000 anni fa, precedendo l’ultimo massimo glaciale (LGM) e rappresenta la colonizzazione precoce dell’altopiano. Tuttavia, la maggior parte del patrimonio genetico tibetano è di origine umana moderna e si separò da quello cinese Han fra ~15,000 e ~9,000 anni fa, e può essere attribuito in gran parte ad arrivi post-LGM. Analisi di ~200 popolazioni contemporanee hanno mostrato che i tibetani condividono antenati con le popolazioni provenienti dall’Asia orientale (~82%), dall’Asia centrale e Siberia (~11%), dall’Asia meridionale (~6%), e dall’Eurasia occidentale e Oceania (~ 1%) . I risultati sostengono che i tibetani nascono da una miscela di più pool di geni ancestrali ma le loro origini sono molto più complicate e antiche di quanto sospettato precedentemente. I ricercatori forniscono la prova convincente della coesistenza di ascendenze paleolitiche e neolitiche nel pool genetico tibetano, che indica una continuità genetica tra raccoglitori preistorici dell’altopiano e attuali tibetani. In particolare, le sequenze altamente differenziate conservate nei genomi dei montanari molto probabilmente sono state ereditate da coloni pre-LGM di origini ancestrali molteplici (SUNDer) e mantenuti ad alta frequenza dalla selezione naturale.

Il termine SUNDer sta per la componente genetica formata dai tipi Siberian, Unknown, Neanderthal, Denisova nei tibetani moderni che forma le cosiddette sequenze “tibetano-arricchite” risalenti a prima dell’ultimo massimo glaciale. “Unknown”, sconosciuto, è l’ominide ignoto che avrebbe contribuito (qualcuno ipotizza qualche versione di H. erectus).
Si dice che la parte di genoma non-moderno è 6,17%, poco più che nei Han cinesi 5,86% (1). La differenza fra tibetani e Han è attribuita soprattutto alla componente del tipo Denisova e dell’ominide sconosciuto. La quantità di ascendenza arcaica tra i tibetani è correlata con l’altitudine a cui vivono.
I cinesi Han sono composti principalmente da gente di origine orientale (92%) e dall’Asia centrale Siberia (7%). La loro componente meridionale è inferiore allo 0,5% (1).

Secondo i dati e il diagramma del paper, gli Sherpa risultano essersi separati dai tibetani mediamente alcune migliaia di anni dopo la divergenza dagli Han anche se c’è una parziale sovrapposizione del range delle stime (diagramma in 1 e 2; nota: MRCA vuol dire “most recent common ancestor”).
Il paper non supporta l‘ipotesi che i tibetani sono il risultato di una fusione di Sherpa e cinesi Han e gli stessi ricercatori dicono che ci vogliono altri studi per chiarire la relazione fra le due popolazioni tibetane. Questo osservazione si riferisce a due studi di qualche anno fa che riporto sotto e che si contraddicono; però il secondo della sequenza è in accordo con questo documento.
Per altre info interessanti consultare il paper che per ora è a pagamento.

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Studio a favore di un’origine dei tibetani dagli Sherpa:
Admixture facilitates genetic adaptations to high altitude in Tibet – Choongwon Jeong et al. – Nature Communications, (2014) – doi:10.1038/ncomms4281

Dall’astratto, traduzione libera:
il mescolamento è riconosciuto come una caratteristica diffusa delle popolazioni umane, rinnovando l’interesse nella possibilità che lo scambio genetico possa facilitare gli adattamenti a nuovi ambienti. Gli studi su tibetani hanno rivelato candidati per gli adattamenti ad alta quota nei geni EGLN1 e EPAS1, connessi alla concentrazione di emoglobina più bassa. Tuttavia, la storia di queste varianti o quella dei tibetani rimane poco compresa. Qui i ricercatori analizzano i dati genotipici degli sherpa nepalesi, e scoprono che i tibetani sono un miscuglio di popolazioni ancestrali collegate agli Sherpa e ai cinesi Han. I geni EGLN1 e EPAS1 mostrano un arricchimento notevole di ascendenza per l’alta quota nel genoma tibetano, indicando che i migranti provenienti da bassa quota acquisirono alleli adattivi dai montanari. Di conseguenza, gli Sherpa e i tibetani condividono tratti adattativi per l’emoglobina . Questo adattamento mescolamento-mediato condivide funzioni importanti, con l’introgressione adattiva. Pertanto, identificano secondo loro un nuovo meccanismo, al di là della selezione delle nuove mutazioni o variazioni, attraverso il quale le popolazioni possono adattarsi ad ambienti locali.

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Studio che nega l’origine dei tibetani dagli Sherpa e propone il contrario:
Genetic evidence of a recent Tibetan ancestry to Sherpas in the Himalayan region – Sushil Bhandari et al. – Scientific Reports 5, Article number: 16249 (2015) – doi:10.1038/srep16249

Dall’astratto, traduzione libera:
… Le analisi mostrano che gli Sherpa condividono la maggior parte delle loro linee paterne e materne con i tibetani indigeni rappresentando una ramo di derivazione recente. L’età di due sub-aplogruppi specifici degli Sherpa (C4a3b1 e A15c1) indicano un divergenza fra Sherpa e tibetani risalente a meno di 1500 anni fa. Questo fa rigettare l’ipotesi che Sherpa e cinesi Han sono due popolazioni ancestrali dei tibetani e invece suggeriscono che i tibetani sono la popolazione ancestrale degli Sherpa i cui tratti adattivi per l’altitudine furono ereditati recentemente dai loro antenati nel Tibet.

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Il seguente studio si trova senza astratto anche in un altro post.
Altitude adaptation i Tibetans caused by introgression of Densivan-like DNA – Emilia Huerta sanchez, et al. – Nature 512, 194–197 (14 August 2014) – doi:10.1038/nature13408

Dall’astratto, traduzione libera:
come gli esseri umani moderni migrarono dall’Africa, incontrarono molte nuove condizioni ambientali, tra cui temperature più estreme, agenti patogeni diversi e altitudini più elevate. Questi ambienti diversi probabilmente agirono come fattori di selezione naturale e portarono ad adattamenti locali. Uno degli esempi più famosi negli esseri umani è l’adattamento dei tibetani alll’ambiente ipossico dell‘alta quota dell’altopiano tibetano. Un gene della via (pathway) dell’ipossia, EPAS1, è stato identificato precedentemente come il segno più estremo di selezione positiva nei tibetani ed è stato dimostrato essere associato a differenze nella concentrazione di emoglobina in quota. Risequenziando la regione intorno EPAS1 in 40 tibetana e 40 individui Han, i ricercatori hanno trovato che questo gene ha una struttura aplotipale molto particolare che può essere spiegato in modo convincente solo da introgressione in esseri umani di DNA da Denisova o individui imparentati ai Denisova. Con una scansione di un più ampio gruppo di popolazioni di tutto il mondo, trovano che l’aplotipo selezionato si trova solo nei Denisova e tibetani, e a bassissima frequenza tra i cinesi Han. Inoltre, la lunghezza dell’aplotipo, e il fatto che non si trova in altre popolazioni, rendono improbabile che la condivisione dell’aplotipo tra tibetani e Denisova sia stato causata da selezione incompleta della linea ancestrale piuttosto che introgressione. I risultati dimostrano che mescolanze con altre specie di ominidi hanno fornito una variazione genetica che ha aiutato gli esseri umani di adattarsi a nuovi ambienti.

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Aggiornamento 14/09/2016
Elenco qualche paper su tibetani, sherpa e nepalesi che verranno presentati alla riunione annuale della American Society of Human Genetics, ASHG 2016 che si terrà in ottobre a Vancouver. Da qui il poster PDF con le presentazioni.

1083F: Identifying adaptive variants and tracing their ancestral origins in Tibetan highlanders by whole-genome deep sequencing.
Dal riassunto della presentazione, traduzione libera:
…In entrambe le regioni genomiche esaminate, le sequenze che ospitano AGV (adaptive genetic variants) in montanari tibetani fanno risalire il loro più recente antenato comune (MRCA) a prima dell’ultimo massimo glaciale (LGM). I nostri risultati indicano un meccanismo molto più complicato di adattamento umano a un’altitudine di quanto si pensasse, con adattamenti importanti per l’ambiente estremo contribuito da popolazioni pre-LGM.

(Nota vedere l’aggiornamento di aprile 2017 per il paper pubblicato)
1100T: Genetic structure in the Sherpa and neighboring Nepalese populations.
Dal riassunto della presentazione, traduzione libera:
…Abbiamo identificato una chiara sottostruttura nelle popolazioni residenti nell’arco himalayano. La struttura genetica rispecchia generalmente le caratteristiche geografiche della regione. I sottogruppi etnici all’interno Nepal mostrano strutture genetiche distinte. Abbiamo rilevato proporzioni differenziali di discendenza da popolazioni himalayane del nord nei sottogruppi nepalesi, con i nepalesi Rai, Magar e Tamang portanti le proporzioni più grandi di discendenza tibetana. Gli Sherpa appaiono come una popolazione straordinariamente isolata, con poco flusso genico dalle popolazioni nepalesi circostante. Abbiamo confermato la presenza di una componente ancestrale che appare specifica delle popolazioni d’alta quota dell’Himalaya ed è arricchita negli sherpa nepalesi…

Altri studi sulle popolazioni tibetane che ho trovato nel poster:
1088T che corrisponde al primo studio di questo post che è già pubblicato, 1156 W,  10722W, 1083F.

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Aggiornamento del 14/04/2017
Il seguente paper corrisponde a quello con lo stesso titolo sopra presentato a ASHG 2016.
Genetic structure in the Sherpa and neighboring Nepalese populations – Amy M. Cole et al. – December 2017 – BMC Genomics – First Online: 19 January 2017 – DOI:10.1186/s12864-016-3469-5

Dall’astratto, traduzione llibera.
Premessa
Abbiamo deciso di descrivere la struttura della popolazione su scala fine della regione orientale del Nepal. Ad oggi c‘è relativamente poco di conosciuto circa la struttura genetica degli Sherpa residenti in Nepal e sul loro rapporto genetico con i nepalesi. Abbiamo assemblato numerosi dati sul genotipo di un totale di 1245 persone rappresentanti il Nepal e una varietà di diverse popolazioni residenti in tutta la macroregione himalayana tra cui il Tibet, la Cina, l’India, il Pakistan, Kazakhstan, Uzbekistan, Tagikistan e Kirghizistan. Abbiamo eseguito analisi delle componenti principali, mescolanze e omozigosi.

Risultati
Abbiamo identificato un‘evidente sottostruttura tra le popolazioni residenti nell’arco himalayano, con una struttura genetica che riflette grossolanamente le caratteristiche geografiche della regione. I sottogruppi etnici in Nepal mostrano una struttura genetica distinta, sia nella mescolanze che nelle analisi delle componenti principali. Abbiamo rilevato proporzioni differenti di discendenza dalle popolazioni settentrionali dell’Himalaya fra i sottogruppi nepalesi, con i nepalesi Rai, Magar e Tamang portanti le proporzioni più grandi di discendenza tibetana.

Conclusioni
Mostriamo che le popolazioni che abitano sull’altopiano himalayano hanno avuto un chiaro impatto sul pool genetico indiano settentrionale. Illustriamo come gli Sherpa sono una popolazione molto isolata, con poco flusso genico dalle popolazioni nepalesi circostanti.

Con l’analisi PCA appaiono 4 gruppi, cluster:
1) “northern Himalayan” costituito da cinesi Han tibetani e sherpa;
2) “northwestern” costituito dalle popolazioni del Pamir;
3) “southwestern” da pachistani e indiani;
4) “central Himalayan” costituito da Nepalesi – che appaiono misti e sono posizionati fra gli indiani e i Tibetani.

Una cosa notevole è che gli Sherpa mostrano circa zero componente southwestern e si raggruppano bene con tibetani e d Han. Gli sherpa risultano molto strutturati geneticamente.

Con Admixture i ricercatori identificano due componenti specifiche dei tibetani e nepalesi, sherpa inclusi. Le due componenti sono descritte come collegate all’adattamento alle altitudini elevate.
Hanno trovato una mescolanza di cinesi Han nei tibetani.

Limitandosi a due componenti, tibetana ed Ancestral North Indian, ANI, hanno visto che i nepalesi più misti sono i Newar con proporzioni simili e tempo di mescolamento di circa 1500 anni fa in accordo con la storia conosciuta; i più “tibetani” fra i gruppi nepalesi esaminati sono i Rai con il 92%. Gli indo-ariani nepalesi hanno il 93% di ANI e hanno un grado di consanguineità risultato statisticamente significativo.

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Aggiornamento del 02/05/2017
Evolutionary history of Tibetans inferred from whole-genome sequencing – Hao Hu et al. – 2017 – Plos.org – https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006675

Dall’astratto, traduzione libera.
Le popolazioni indigene dell’altopiano tibetano sono state oggetto di molto interesse recente a causa dei loro adattamenti genetici unici all’altitudine elevata. Recenti studi hanno dimostrato che l’aplotipo tibetano EPAS1 è coinvolto in un adattamento ad alta quota e ha avuto origine in una popolazione arcaica collegata ai Denisova. Abbiamo sequenziato l’intero genoma di 27 tibetani e condotto analisi per dedurre una storia dettagliata della demografia e della selezione naturale di questa popolazione. Abbiamo rilevato evidenza di una struttura di popolazione tra le popolazioni ancestrali Han e sottopopolazioni tibetane già da 44 a 58 mila anni fa, ma con elevati tassi di flusso genico fino a circa 9 mila anni fa. Il test CMS ha classificato EPAS1 e EGLN1 come i primi due candidati di selezione positiva e ha inoltre identificato nuovi geni candidati come PTGIS, VDR e KCTD12. Il vantaggioso aplotipo tibetano EPAS1 condivide molte varianti con il genoma denisova, con una divergenza antica degli alberi genealogici tra gli aplotipi tibetani e denisova di circa 1 milione di anni fa. Con l’eccezione di EPAS1, non abbiamo osservato alcuna prova di selezione positiva sugli aplotipi simil Denisova.

Il paper viene criticato da un blogger per quanto riguarda il discorso della separazione e struttura risalente a 44-58 Kya mantenutasi pur essendoci stati elevati tassi di flussi genici. Ha qualcosa da ridire sul metodo usato. In effetti può sembrare un risultato strano.

Dal capitolo Discussion del paper:
l’analisi di mescolanza nella regione EPAS1 ha confermato i risultati di studi precedenti che un aplotipo comune tibetano in questa regione contiene un eccesso di DNA simil-Denisova, ma ha anche dimostrato che ad un livello genomico la quantità della mescolanza denisova nei tibetani (0,4 %) è simile a quello degli Han cinesi. Ciò suggerisce che si è verificata almeno una grande introgressione dalla popolazione arcaica in quella ancestrale comune delgi Han e dei tibetani. L’aplotipo adattativo per l’alta quota nella regione EPAS1 può essere stato acquisito prima della divergenza Han-tibetana, ma è stato perso o è presente a bassa frequenza negli Han a causa della mancanza di selezione. Questa spiegazione concorda con l’ipotesi proposta da Huerta-Sanchez et al., che affermano che l’aplotipo EPAS1 potrebbe essere stato introdotto prima della separazione di Han e tibetani, considerando la presenza dell’aplotipo tibetano EPAS1 in un singolo individuo Han cinese.

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1. Origine génétique des Tibétains – Bernard Sécher – 29 agosto 2016 – Généalogie génétique (blog) – Link
2. Scientists Reconstruct Genetic Origins and Population History of Tibetan Highlanders – 29/08/2016 – Link
3. So what’s point of demographic models which leave you scratching your head – May 1, 2017 – by Razib Khan – Link